Er tilfeldige mutasjoner et gode?

( Fritt etter: 'Genetic Entropy & the Mystery of the Genome; Dr. J.C.Sanford; FMS Publications; Ch. 2)

Emnet om mutasjoner i menneskets genom bør tilnærmes varsomt, fordi folk betyr noe og det er folk som rammes av mutasjoner. Antall familier som er influert av fødselsskader er tragisk høyt. Genetisk sykdom i videste forstand er en katastrofe. Om vi inkluderer samtlige genetiske predisposisjoner til samtlige sykdommer, må vi konkludere med at vi alle er høyst utsatte for mutasjoner. De fleste er i familie eller kjenner noen som er utsatt for kreft, som essensielt er resultat av mutasjoner i kroppscellene. En voksende bevismengde indikerer at aldring i seg selv skyldes akkumulasjon av mutasjoner i kroppens celler. Mutasjoner er kilden til umåtelig hjertesorg, faktisk dreper de ubønnhørlig hver og en av oss. Så mutasjoner er mer enn et akademisk anliggende, f.eks. i forhold til evolusjonsteorien.

Bilde 1: Eks. på ødeleggende mutasjons virkning

Kan vi si at mutasjoner er av det gode? Nesten all helsepolitikk stiler mot å redusere eller minimere virkning av mutasjoner for å minske kreftforekomster og andre degenerative sykdommer. Men i følge det Primære aksiomet innen neo-darwinismen er mutasjoner av det gode, fordi de skaper variasjon og ulikhet, som tillater seleksjon og evolusjon å forekomme. Før vi går videre vil vi innskyte at det er to typer av variasjon: tilfeldig variasjon og utformet variasjon. Tilfeldig variasjon kan vi eksemplifisere i forhold til en bil i form av småstein som treffer karosserig og vinduer, rust som inntreffer, skraper og brukne deler. I tillegg finnes variasjon som er utformet (designed). Igjen i bilsammenheng skjer det ved valg av farge, dekktype, motorstørrelse etc. Denne valgfriheten kan være nyttig for å tilpasse bilen individuelle omgivelser. Ingen av de nevnte variasjonene kan selvsagt gjøre bilen til noe annet enn en bil. Ved eksperimenter er røntgen-stråling økt til 1500 ganger det normale. Resultatet viser noen variasjoner, men gjennom millioner av generasjoner bananfluer, har en aldri fått noe annet enn: bananfluer.

Innebygd i det primære aksiomet er at all variasjon må komme fra tilfeldige variasjoner, siden ingen variasjon som følge av design er tillatt. Imidlertid er vi nå ved epoken med genteknologi, så er i hvert fall ikke denne aksiomatiske forutsetningen sann. Det skyldes at mange levende organismer nå inneholder genetiske variasjoner som er planlagt og konstruert av mennesker. Kanskje dette kan åpne øynene våre for muligheten av planlagt genetisk variasjon som forløper for mennesket. Atskilt fra det primære aksiomet kan det argumenteres at mutasjoner aldri er av det gode.

Bilde 2. Eks. på mutasjon etter Chernobyl ulykken

Den overveldende ødeleggende naturen ved mutasjoner kan spores via de utrolig få forekomstene av klare tilfeller av mutasjoner som danner ny informasjon. Det må forstås at vitenskapsfolk har et veldig sensitivt og omfangsrikt nettverk for å spore informasjons-skapende mutasjoner. De fleste genetikere holder øynene åpne for dette hele tiden. Dette har vært tilfelle ca. de siste 100 år. Om bare en eneste mutasjon av en million utvetydig danner ny informasjon (bortsett fra fininnstilling), så ville litteraturen flyte over med rapporter om begivenheten. Likevel er ikke forfatteren sikker på at det finnes ett eneste krystall-klart eksempel på en kjent mutasjon som utvetydig skaper informasjon. Det er visselig mange mutasjoner som omtales som tjenlige. Imidlertid har ikke flesteparten av dem dannet ny informasjon, men tvert i mot ødelagt den.

Som eks. fra bilverdenen ville mange se en ødelagt bilalarm som tjenlig, men likevel representerer det en ødeleggelse og ikke dannelse av en ny funksjonell egenskap. I kromosom-mutasjoner som leder til bakteriers resistens mot antibiotika. Der går cellefunksjoner rutinemessig tapt. Den resistente bakterien har avveket i stedet for utviklet seg. Så snart antibiotika er fjernet, blir en slik mutert variant erstattet av en ny naturlig variant. En hårløs chihuahua hund kan i varme strøk oppfattes som tjenlig, men det innebærer degenerasjon: ikke evolusjon, men devolusjon. Selv om det forekommer lokale eller temporære tilpasninger, så går informasjon tapt -i stedet for å bli lagt til. Likevel insisterer det primære aksiomet at mutasjoner er av det gode, og representerer byggeklossene hvormed evolusjon skaper den 'galaksen av informasjon' som ligger i det menneskelige genom.

Bilde 3. Kreft som følge av mutasjon

Det er over 3 milliarder steder for potensielle punktmutasjoner i menneskelig genom. Kun en liten del av disse, vil når de blir mutert ha en viktig effekt. Likevel vil ikke noen av de potensielle punkt-mutasjonene definitivt vises å ha null effekt. Den store, store massen av mutasjoner betraktes å være 'nesten nøytrale'.. 'Stavefeil' i livets instruksjonsmanual, vil noen ganger være meget skadelige, men i de aller fleste tilfellene vil de bare være 'lettere skadelige'. Ingen ny informasjon kan forventes, selv om nåværende informasjon kan moduleres eller fininnstilles til en viss grad. Biologisk modulering innebærer å tilpasse cellens 'reostat'. F.eks. er det velkjent at mutasjoner kan justere aktiviteten til et enzym/aktivator opp eller ned. Men for å ta et eks: når vi bruker en reguleringsmotstand (reostat) for å dempe en belysning, tilfører vi ikke ny informasjon. Vi bare fininnstiller allerede eksisterende system, som i utgangspunktet var innstilt for å kunne fininnstilles.

Det finnes mange grunner til å hevde at overveldende majoritet av punktmutasjoner er 'nesten nøytrale'. All populasjons-genetikk vil samstemme i det: i) en kan skimte det ved naturen av stavefeil i tekster, ved å bytte én bokstav med en annen. ii) Det kan bekreftes gjennom det totale antall nukleotider (nitrogen-baser). I gjennomsnitt kan en nukleotide inneholde bare én av 3 milliard-dels informasjon. iii) Det kan spores fra utallige studier av mutasjoner på spesifikke kodede sekvenser. Det kan også vises eksperimentelt -at de fleste nukleotide-posisjoner har meget marginal innvirkning på enhver gitt celles funksjoner. Bare noen få mutasjoner er katastrofale for genens funksjoner. Enhver genfunksjon er jo bare en liten del av cellens totale system. iv) Endelig kan den 'nesten nøytrale' rollen til punkt-mutasjoner spores gjennom den subtile rollen som enkelt nukleotider spiller i mønsteret til hele genomet, kodon-preferanser, kjemiske forbindelsessteder (binding sites) etc.

Bilde 4. Skadelige og nesten nøytrale mutasjoner-bananaflue

Slike mønstre involverer hundrevis av millioner av genom-vide mønstre. Men enda så ubetydelige som slike effekter er, så er de ikke betydningsløse. Hver nukleotide har fremdeles en påvirkning. Samme hvordan vi analyserer det, vil vi se at de altoverveiende fleste av nukleotidens posisjoner i overveiende grad er 'nesten nøytrale'.

Finnes det noen helt nøytrale nukleotide posisjoner? Det kan dessverre ikke demonstreres eksperimentelt. Det ville kreve uendelig følsomhet. Men noen genetiere har vært ivrige til å minimere det funksjonelle genomet, og ønsket å degradere den store mengden av DNA til 'søppel DNA'. Imidlertid så utvides kontinuerlig størrelsen til det funksjonelle genomet, selv om det proteinkodende bare dreier seg om 2-3 %. For ca. 10 år siden antok en at mindre enn 3% av genomet hadde noen funksjon. Nå har ENCODE-prosjektet og den nye erkjennelsen av at i det minste 80% av det menneskelige genom (Genom, et individs eller en enkelt celles totale DNA-innhold (snl.no)) består av funksjonelle DNA-elementer. Til tross for noen skeptikeres klager på at media, kreasjonister, og intelligent design tilhengere har misforstått ENCODE- rapporten, består prosjektets resultater. Det menneskelige genom er ikke et stort ødeland av søppel, men ser ut til å være en elegant utformet system. Det avdekkes stadig nye funksjoner.

For mer om 'søppel-DNA' se her. Bilde 5: Cellens DNA.

Liksom det ikke er noen helt 'nøytrale' bokstaver i et leksikon, så er det trolig ingen nøytrale nukleotid-posisjoner i genomet. Dermed er det i prinsippet ingen måte å endre noen gitt nukleotid i genet, uten en eller annen hårfin nyanse. Mens de aller fleste posisjoner i genomet trolig er 'nær nøytrale', så er veldig få, om noen, absolutt nøytrale.

Hvordan framtrer så den virkelige fordeling til samtlige mutasjoner? Om en tenker på en normal-kurve med forventningsverdi 0, er det lett å forestille seg selektiv framgang med en slik kurve. Naturlig seleksjon ville selvsagt favorisere de positive mutasjonene, og eliminere de negative. Bilde 6(venstre). Viser en standard normalfordeling. Om denne fordelingen var korrekt, ville progressiv evolusjon ikke være til å unngå. Men denne fordelingen er langt fra virkelighetens verden. Tjenlige mutasjoner er så sjeldne at de typisk ikke vises i slike grafer. Vi skal se på en mer realistisk fordeling. Bilde 7(rød-skravert) viser en fordeling av mutasjoner fra dødelig til nøytral. Men det gir heller ikke et riktig bilde. Mutasjoner blir sterkt forskjøvet mot nøytrale verdier. M.a.o. de fleste mutasjoner er 'nesten nøytrale' som vi har sett på.

Hvordan ser den reelle fordeling av mutasjoner ut? Bilde 8(venstre) er modifisert og utvidet fra Kimura(1979). Denne kurven er i nærheten av å representere sann fordeling av mutasjoner. Som vi kan se av Kimuras kurve, er de aller fleste mutasjoner negative og øker sterkt nær 0-punktet. Kimura ble berømt for å ha vist at det eksisterer en sone med 'nær nøytralitet', avmerket som en skravert boks i Bilde 8. Kimura kaller nær-nøytrale mutasjoner effektivt nøytrale. Det innebærer at mutasjonseffekten er så subtil, at de ikke utsettes for naturlig seleksjon. Hans kurve nærmer seg, men når ikke fram til 0-effekt pkt. Kimuras noe tilfeldige avskjæringspunkt for ikke-selekterbare mutasjoner (høyden av boksen), kalkulerer han som antall reproduserende individer innen en populasjon som formerer seg.

Hvordan kan teoretikere realistisk forklare evolusjonær framgang. Det gjøres slik: Alt i 'nær-nøytral' sonen ses røft på som absolutt nøytralt, og er dermed neglisjerbart. Videre formodes at mutasjonene til venstre for Kimuras boks, blir eliminert via naturlig seleksjon. Ved slik å ha eliminert alle negative mutasjoner, har en frihetsgrader til å argumentere for at samme hvor sjeldne positive mutasjoner (til høyre for Kimuras boks) er, så er det tilstrekkelig tid og seleksjonskraft til stede til å benytte dem som evolusjonene byggesteiner. Vi skal snart se at de tar feil i dette. Mutasjonene innenfor boksen kan ikke overses, mutasjonene til venstre vil ikke nødvendigvis alle elimineres ved naturlig seleksjon, og det er verken tid eller seleksjonskraft til å 'foredle' de ekstremt sjeldne positive mutasjonene til høyre for Kimuras boks.

Gitt den sentrale rollen til positive mutasjoner i alle evolusjonære scenarioer, lurte dr. J.C. Sanford på hvorfor Kimura ikke representerte dem i grafen. I den grad de forekommer, skulle de utgjøre et reverst bilde av ødeleggende og 'nær nøytale' mutasjoner. Den overveldende majoritet av dem ville være 'nær nøytrale', med en topp mot nøytral-pkt. i sentrum. Crow (1997) påpeker dette faktum. Siden tjenlige mutasjoner er så fåtallige i forhold til skadelige, ville deres område og areal under kurven være tilsvarende mindre. Det forekommer estimater av forholdet skadelige-tjenlige som varierer mellom 1 promille og 1 milliondel. Det beste estimat synes å være en milliondel.

Den aktuelle raten av tjenlige mutasjoner er så ekstremt lav, at det kommer i veien for aktuell måling (Bataillon, 200; Elena et al., 1998). Dermed er det ikke mulig å trekke en smal nok kurve til høyre for 0-punktet, for å vise nøyaktig hvor sjeldne tjenlige mutasjoner er. Sanford plasserte bare et lett synlig triangel der. Bilde 9 (til høyre). Bilde 9 viser en tilnærmet riktig fordeling, med en overdrivelse av tjenlige mutasjoner. Det som er mest interessant med figuren, er at nær sagt hele området med potensielt tjenlige mutasjoner faller innenfor Kimuras 'effektivt nøytrale sone' (skravert boks). Naturlig seleksjon kan dermed ikke favorisere slike tjenlige mutasjoner, og de ville essensielt være i drift ut av populasjonen. Dermed er det ikke så rart at Kimura foretrakk ikke å representere fordelingen til fordelaktige mutasjoner!

Vi vil senere komme tilbake til hvorfor naturlig seleksjon ikke kan røre noen mutasjoner i 'nær nøytral' boksen. Dermed gjør den store dominans av skadelige mutasjoner i boksen at vi får et netto tap av informasjon. Videre, om mutasjonsraten er høy og reproduksjonsrate moderat eller lav, så kan ikke naturlig seleksjon engang eliminere alle skadelige mutasjoner til venstre for boksen. Senere skal vi se at det foreligger begrensninger på naturlig seleksjon som begrenser evnen til å velge ut de ekstremt sjeldne tjenlige mutasjoner til høyre for 'nær-nøytral' boksen. Alt i forbindelse med sann fordeling av mutasjoner taler mot deres mulige rolle i å fremme evolusjon.

Fordi tjenlige mutasjoner er så sentrale for levedyktigheten til det omtalte Primære aksiom, må vi si litt mer omkring det. I løpet av siste århundre ble det ytt store anstrengelser for å få mutasjoner til å generere nyttige variasjoner. Spesielt innen planteavl Millioner på millioner av planter ble behandlet med mutagene agenter. En anså det åpenbart at det ville resultere i rask økning av avlinger. I flerfoldige tiår ble dette hovedstøtet for å øke avlinger. Store mengder av mutanter ble produsert og avskjermet. Kollektivt representerte de mange milliarder forekomster av mutasjoner. Resultatet var at et enormt antall små, sterile, syke og avvikende planter ble produsert. Men fra hele denne store anstrengelsen resulterte i nærmest ingen meningsfull avlings-økning. Anstrengelsen var i all hovedsak en enorm fiasko, og ble nesten helt forlatt. Hvordan kunne dette skje, under tilsyn av en skare Ph.D. vitenskapsfolk? Fordi til tross for alle milliarder mutasjoner, oppsto ingen signifikante tjenlige mutasjoner! Avvikene viser poenget. Bilde 10. Eks. på finger-mutasjoner.

Lave kombinasjons-slag er det mest framstående eksempel på framgansrikt mutasjons formering! De har visse fordeler som dyrefor betraktet. Men selv om det resulterende mutant-foret kunne være tjenlig for visse landbruks-hensikter, ble det oppnådd gjennom tap av informasjon. De fleste andre eksempler av suksessfylt mutasjonsplanter er innen området med utsmykkende planter, der dysfunksjonelle avvik synes interessante å se på.

Om det essensielt ikke kom noe positivt ut fra denne svære vitenskapelig ledede prosessen, hvorfor tror vi at den identiske prosessen skulle lykkes i naturen? De samme vitenskapsfolkene som mislyktes ved mutasjons/seleksjons-forsøket, lyktes til de grader da de begynte bruke pre-eksisterende naturlige variasjoner, innen plante -arter og slekter. Det synes logisk å stemme med at pre-eksisterende variasjoner ikke prinsipielt oppsto ved mutasjoner, men med design. Det er gjort litteratursøk via Biological Abstracts og Medline. Han fant 453.732 'mutasjons-treff', men av disse ble ordet tjenlig bare benyttet i 186 tilfelle (ca. 4 av 10.000) Da de 186 referansene ble gjennomgått, fantes de tjenlige effektene å være tjenlige bare i en meget begrenset betydning. Følgelig innebar de tap av funksjons (informasjons) endringer. Han var ikke i stand til å finne ett enkelt eks. på en mutasjon som entydig dannet ny informasjon. Det synes merkelig når det nærmest universelt er akseptert at tjenlige, informasjonsfremmende mutasjoner må forekomme. Kan det komme av at denne troen er basert på ukritisk aksept av det Primære aksiom, heller en på aktuelt bevis? Sandage tviler ikke på at det eksisterer tjenlige mutasjoner, men det er klart at de er ekstremt sjeldne. Alt for sjeldne til å bygge genomer ut fra!

Bilde 11. Resistent bakterie, eks. på 'tjenlig mutasjon'-for bakterien

Som konklusjon synes mutasjoner i overveiende grad å være skadelige, og selv om de klassifiseres som tjenlige i noen spesifikk forstand, så er de vanligvis del av en nedbrytningsprosess av informasjon. Som vi snart vil undersøke i større detalj, mutasjoner selv sammenkoblet med naturlig seleksjon, kan generelt ikke danne ny informasjon. Variasjonsendringer dannet ved mutasjoner er mer å sammenlikne med risper og tingester, ikke med livets reservedeler. Mutasjoner danner basis for aldring av individer, og akkurat nå er de i ferd med å lede til død, både din og min. Mutasjoner vil ikke bare lede til vår personlige død, den vil også lede til døden for vår art. Vi skal snart se på at naturlig seleksjon må håndtere ekstreme antall av 'nesten-nøytrale' mutasjoner i nukleotider, for å hindre genomisk degenerasjon!

Bilde 12. QED Quod Erat Demonstrandum-hvilket er bevist